中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)

　　1. 通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程（草案）（含每個(gè)單元反應(yīng)與單元操作的崗位操作法及過程控制細(xì)則、產(chǎn)品的流程圖、物料衡算及產(chǎn)品的原材料單耗）。

　　2. 證明各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件及操作過程，在使用規(guī)定原輔料的條件下在模型的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性；

　　3. 產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)能為市場(chǎng)所接受

　　4. 三廢處理的方案及措施能為環(huán)保部門所接受；

　　5. 安全、防火、防爆等措施能為gognan、消防部門所接受；

　　6. 提供的勞動(dòng)安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受

　　設(shè)備的選擇與工藝管理的改造

　　1. 根據(jù)小試的結(jié)果，在多功能、中試車間，對(duì)設(shè)備進(jìn)行選擇，首先應(yīng)考慮設(shè)備容量是否適宜，設(shè)備材質(zhì)、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應(yīng)性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。

　　2. 物料輸送的方法（投料、出料、各步之間的流轉(zhuǎn)），如何防止跑料、凝固和堵塞等。

　　3. 離心、抽濾、壓濾、提取、過柱、蒸餾、精餾等分離條件是否滿足。

　　4. 根據(jù)以上情況和其他工藝要求，對(duì)設(shè)備，管路進(jìn)行適應(yīng)性改造。

　　5. 反應(yīng)有無(wú)氣體生成？會(huì)否沖料？如有必要，應(yīng)加氣液分離器，安裝回流管。

　　6. 真空度的要求？尾氣及有**體的吸收？

　　攪拌器形式和攪拌速度的考察

　　在實(shí)驗(yàn)室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時(shí)，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來(lái)。因此，中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對(duì)反應(yīng)規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應(yīng)時(shí)，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。

　　攪拌器

　　按反應(yīng)的均相、非均相等反應(yīng)物料的性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)及小試工藝考察中對(duì)反應(yīng)液混合要求的認(rèn)知，初步選擇攪拌的類型和轉(zhuǎn)速，并通過中試考察攪拌對(duì)反應(yīng)影響的規(guī)律確定攪拌的類型及轉(zhuǎn)速（推進(jìn)式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）

　　反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究

　　試驗(yàn)室階段獲得的zui佳反應(yīng)條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進(jìn)行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件。

　　制冷要求

　　對(duì)熱敏反應(yīng)或?qū)ι郎?、降溫時(shí)間要求苛刻的反應(yīng)按中試實(shí)際情況，如反應(yīng)釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時(shí)，則需用反應(yīng)釜內(nèi)置排管或蛇管或外接冷卻設(shè)備的方式來(lái)調(diào)整傳熱面，使其盡可能滿足相關(guān)工藝的要求。

　　帶外循環(huán)冷卻裝置的反應(yīng)釜

　　工藝流程和操作方法的確定

　　要考慮使反應(yīng)和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作、注重安全、提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。從而zui終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。

　　精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇和確定

　　設(shè)備選擇和確定的原則是該設(shè)備能滿足實(shí)施工藝要求，得到的中間體/產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這一部分設(shè)備的選型將在收率、晶型、有機(jī)溶媒殘留等方面對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生較多的影響。按FDA相關(guān)指導(dǎo)原則的要求下述的任何變動(dòng)都要向FDA備案原料藥制備過程中自zui后一個(gè)中間體以后制造過程的任何變化可能對(duì)原料中的雜質(zhì)或其物理、化學(xué)或生王里學(xué)性質(zhì)有影響的任何變化。

　　晶型

　　凡在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)晶型有要求的產(chǎn)品，對(duì)中試時(shí)產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號(hào)、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜的底部的幾何形狀等都應(yīng)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。

　　結(jié)晶水和溶劑化物

　　凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學(xué)原料藥，對(duì)中試時(shí)產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數(shù)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品所含的結(jié)晶水/結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。

　　該類原料藥在小試驗(yàn)時(shí)應(yīng)對(duì)干燥時(shí)所采用的工藝參數(shù)進(jìn)行考察，并提出所含的結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒會(huì)發(fā)生變化的相關(guān)工藝參數(shù)。

　　殘留溶媒

　　中試過程中由于中間體/產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對(duì)干燥條件（包括干燥溫度、時(shí)間、干燥設(shè)備內(nèi)部的溫度均勻性）進(jìn)行考察是必要的。

　　干燥溫度與時(shí)間都可以對(duì)有關(guān)物質(zhì)（熱敏物質(zhì)）和溶媒殘留產(chǎn)生影響。

　　中試的工藝驗(yàn)證：3～5批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

　　在中試已確定的設(shè)備、工藝過程及工藝參數(shù)下進(jìn)行3～5批中試的穩(wěn)定性試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證該工藝在所選定設(shè)備條件下的可靠性和重現(xiàn)性。zui終確定各步反應(yīng)的工藝控制參數(shù)。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產(chǎn)出合乎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。

　　進(jìn)行物理衡算

　　當(dāng)各步反應(yīng)條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就收率，副產(chǎn)物、三廢等方面進(jìn)行物料衡算。對(duì)3～5批穩(wěn)定性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，每批按每個(gè)單元反應(yīng)或每個(gè)設(shè)備體系進(jìn)行物料衡算，對(duì)物料衡算中出現(xiàn)的不平衡去向作出合理的說明反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個(gè)物料投量量的總和是物料衡算必須達(dá)到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對(duì)無(wú)分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)行分析方法的研究。物料衡算結(jié)果的正確與否將直接關(guān)系到整個(gè)工藝設(shè)計(jì)的可靠程度。

　　甲苯磺化過程的物料平衡表

　　物料衡算：原材料消耗定額-產(chǎn)品的原料單耗及成本

　　對(duì)各步中間體/產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的計(jì)算和分析，按每步反應(yīng)的收率及物料衡算表計(jì)算出每步反應(yīng)的原材料消耗定額 產(chǎn)品的原材料消耗定額（公斤/公斤）（理論量公斤/公斤）。按原材料消耗定額對(duì)中間體/產(chǎn)品工藝水平的高低、耗材的合理性及存在問題進(jìn)行評(píng)估。

　　每公斤產(chǎn)品的原料單耗及成本核算

　　消耗等額，原材料成本，操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等的確定

　　在中試研究總結(jié)報(bào)告的基礎(chǔ)上，可以進(jìn)行基建設(shè)計(jì)，制訂型號(hào)設(shè)備的選購(gòu)計(jì)劃。進(jìn)行非定型設(shè)備的設(shè)計(jì)制造，按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝。

　　在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程、操作規(guī)程、清潔規(guī)程、工藝驗(yàn)證方案、清潔驗(yàn)證方案、批生產(chǎn)記錄等文件交付生產(chǎn)。

　　質(zhì)量可控性的回顧

　　對(duì)中試在各個(gè)階段出現(xiàn)的中間體/產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型、溶殘等質(zhì)量波動(dòng)的情況進(jìn)行分析和總結(jié)，列出每個(gè)單元反應(yīng)或單元操作中影響質(zhì)量狀況的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

　　設(shè)定各單元反應(yīng)/單元操作的質(zhì)量控制點(diǎn)，并按中試的實(shí)際情況調(diào)整中間體/產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）。